Parkinson gaixotasunaren prebalentzia jakin nahian 2019an Azpeitian eta Azkoitian egin zen ikerketa epidemiologikoa berrikusi duzu hamar urte beranduago. Zerk eraman zaitu azterketa horretara?
Javi Ruiz neurologoa ezagutu nuen medikuntzako karrerako 4.urtean. Berak eman zidan 2009.urtean Azkoitia eta Azpeitia udalerrietan gauzatu zen ikerketaren berri. Javi, Donostiako Ospitaleko Parkinson Unitateko neurologoa eta Biodonostiako Neurozientzien alorreko ikertzailea da, eta hark parte hartu zuen orain dela hamar urte Azkoitia-Azpeitian egindako ikerketan. Gai honen inguruan interesa sortu zitzaidan eta beraiek aurretik egindako lana berrikusteko proposamena egin. Orduan ekin genion lanari.

Parkinson Gaixotasuna duten pazienteen kopurua bikoiztu egin zela diozu 1990 eta 2015 urteen artean. Zerk ekarri du igoera hori?
Besteak beste, populazioaren zahartzea, bizi-itxaropenaren luzatzea, tabakoaren kontsumoaren beherakada eta industrializazioaren gorakada postulatzen dira gaixotasun honen prebalentziaren igoeraren arrazoi gisa.

Azken batean, zeintzuk dira parkinsona eragiten duten faktore nagusiak?
Adina faktore aldagaitz eta garrantzitsuena dela dirudi. Bestalde, badakigu gaur egun genetikak eritasun honetan duen pisua handia duela, baita aurrekari familiarren presentziak ere. Bizi ohiturak, dietak, eta gainerako toxikoekiko esposizioak ere bere papera izan lezaketela ikusi da, baina ikerketa gehiago beharko lirateke ondorio zehatzagoetara iritsi ahal izateko.

Horretaz gain, badaude zenbait farmako edota garun lesio, zeinak etorkizunean Parkison gaixotasuna garatzeko arriskua handitu dezaketen.

Parkisonaren hainbat sintoma ezagunak dira, baina badira oharkabean pasatzen direnak ere. Zeintzuk dira? Eta zein garrantzi du hauen azterketak?
Parkinson Gaixotasunaren (PG) sintoma bereizgarri gisa honakoak agertzen dira: atsedeneko dardara, bradizinesia, edo hortzdun gurpil erako zurruntasuna, eta postura eta ibileraren nahasmenak. Sintoma horiei lotuta agertzen diren beste zenbait zeinuren artean ditugu mikrografia, hipofonia, aurpegi-hipomimia eta ibileraren izozte fenomenoa. Nahiz eta klasikoki gaixotasun motor bezala definitu izan den, badaude gaixotasunaren hasierako faseetan presente egon ohi diren zenbait sintoma ez motor, (SEM), gaixoen %90ean ikusten direnak. Izan ere, sintoma motoreak (SM) agertzerako, Parkinson gaixotasunean parte hartzen duten neurona eta neurotransmisoreen %60-80eko galera jada eman dela ikusi da.

Neuroirudi zein klinikan oinarritutako ebidentzia anitzek babesten dute idorreria edota loaren eta usaimenaren nahasteak, sintoma motoreak baino zenbait urte lehenago ager litezkeela. Horien artean daude loaren nahasteak (bereziki REM loaren jokabide-alterazioak), disfuntzio autonomikoa, hipotentsio ortostatikoa, idorreria, nahaste urogenitalak, antsietatea eta sintoma depresiboak; narriadura kognitiboa, eta usaimenaren gutxitzea bezalako nahasmen sentsorialak. Sintoma ez motoreak PGaren zati integral gisa hartu eta ezagutzeak gaixotasuna ulertzeko modua aldatu du azken urteotan, diagnostiko goiztiarrago bat posible eginez. Sintoma ez motore horien hautemate goiztiarrak, etorkizunean neuronen galera txikiagoko gaixoak identifikatzea, eta, ondorioz, tratamendu eraginkorragoak izatea eta pazienteen maneiu egokiagoak gauzatzea ahalbidetuko liguke.

Euskal jatorriko biztanleen artean ohikoa zen mutazio bat aipatzen duzu. Zein mutazioz ari gara?
R1441G mutazioa, euskal mutazio ere deitua. Forma genetikoak PGaren kasuen %15en erantzule dira. 1997. urtean begiztatu zuten lehen aldiz parkinsonismoaren lehen aldaera genetikoa (SCNA). Aurkikuntza horrek PGaren etiologia ezezagunera gehiago gerturatzea ahalbidetu zuen, gaixotasuna ikusteko modua aldatuz; eta parkinson familiar batez hitz egiten hasiaz. Hortik aurrera, PGarekin erlazionatutako beste hainbat “loci” identifikatu dira (SNCA, PRKN, DJ-1, PINK, UCHL-1, LRRK2). 2004. urtean euskal lantalde batek mutazio horietako bat aurkitu zuen, eta Gipuzkoako biztanlerian prebalentzia handia duela ohartu ziren. Hortik datorkio ‘euskal mutazio’ izena. Euskal mutazio hori R1441G, LRRK2 genean dago eta Dardarina izeneko proteina kodetzen du; “dardara” euskal hitza delarik . R1441G mutazioa, 2004. urtean ezagutuz geroztik, beste 100 mutazio ezberdin aurkitu dira gene berean.

Aipatu legez, Azpeitia eta Azkoitia hartu zituzten azterketarako. Zer izan zen zehatz mehatz aztertu zutena?
Aipatutako testuinguruan, 2009. urtean, Ruiz Martinezek eta kolaboratzaileek, lekuko forma genetikodun PG prebalentzia handiaz ohartzean, bi udalerri horietako populazioa aztertzea erabaki zuten: “Enfermedad de Parkinson por mutación vasca de la dardarina (LRRK2): estudio epidemiológico, clínico y genético” izeneko lanean.

Azkoitiako eta Azpeitiako (Gipuzkoa) herriak hautatu ziren, R1441G mutazioari lotutako PGaren kasu gehienak identifikatu ziren eskualdearen barruan zeudelako. Garaiko erroldako datuetatik, 500 pertsonaz osatutako lagin bat osatu zen ausaz.

Ikerketa hori oinarritzat hartuz, eta adina PGaren garapenean zein progresioan eragin gehien duen faktorea dela jakinik, interesgarria iruditu zitzaigun 2009an aztertu zen lagina 10 urte geroago aztertzea, PGaren kasu gehiago aurkitzeko esperantzaz. Halaber, denbora pasatu ondoren SM zein SEM ezberdinen rola aztertzeak PGaren garapenerako arrisku-faktore edo markatzaile gisa joka dezaketen faktoreei buruz informazioa eman liezagukeelakoan geunden.

Beraz, aztertutako faktoreen artean, ikerketaren laginaren adina, diagnostikatuen bataz besteko adina, sexu banaketa, parte hartzaileen jatorria, R114G mutazioaren presentzia, aurrekari familiarrak, sintoma motore zein ez motoreen aurkezpena, arrisku faktoretzat hartu diren beste hainbat faktore; hala nola, sintoma motore bakanen aurkezpena (atsedeneko dardara, bradizinesia, zurruntasuna, ibilera alterazioak), REM loaren jokabide asaldura, depresioa, idorreria, traumatismo kraneoentzefaliko aurrekariak, toxikoekiko esposizioa; eta babesle gisa jo izan diren kafe edota tabako kontsumoa aztertu izan dira besteak beste.

Eta hamar urte beranduago, zeintzuk izan dira atera dituzun ondorio nagusiak?
Hamar urte pasa ondoren aztertutako laginean PGaren diagnostikoen gorakada behatu da; beraz, adina PGa garatzeko arrisku-faktore garrantzitsua da.

Bestalde, R114G mutazioaren presentzia, faktore garrantzitsua da, baina ez nahikoa gaixotasunaren garapenerako. Izan ere, mutazioa zuten parte hartzaileen erdiak soilik garatu baitu gaixotasuna. Era berean, aurrekari familiarren presentziak, arriskua handitu bai, baina ez du gaixotasunaren garapena ziurtatzen.

Hamar urte igaro ondoren egindako analisian, REM loaren jokabide alterazioak PGaren garapenean duen eragina nabarmena dela atzeman dugu, hura pairatzen duten pertsonen %90ek garatzen baitute gaixotasun neurologikoren bat (alzheimerra, parkinsona…) zahartzaroan. Baieztapen hau, orain arteko ikerketetan aipatu izan denarekin erlazio estua dago, eta, beraz, horren jarraipenak duen garrantzia azpimarratzen da; PGa garatzeko arriskua aurreikusteko eta biomarkatzaile gisa jokatzeko duen gaitasunarengatik. Aurrez traumatismo kraneoentzefalikoren bat eduki izanak ere eragina daukala ikusi dugu. Idorreriaren eta depresioaren inguruan, ordea, orain arteko ikerketen aurka, ez da emaitza azpimarragarririk izan.

Zer gelditzen da ikertzeke?
Ikerketaren muga nagusia laginaren tamaina txikia izan da. Lortutako emaitzak testuinguru honetan soilik hartu beharko dira kontuan, ateratako ondorioen mugak onartuz. Izan ere, laginaren tamaina txikia izatearen muga handiena, ikerketarako hautatutako lagina populazio orokorraren adierazgarri ez izateko arriskuan datza; eta ondorioz ateratako emaitzak gure laginean soilik aplika daitezke; eta ez dira beste lagin batera aplikatzeko modukoak.

Ingurugiroa, toxikoak, tabako edota kafe kontsumoa eta elikadura bezalako faktoreen papera zehaztu ahal izateko, faktorea hauetan zentratutako ikerketa gehiago beharko lirateke; toxiko, esposizio eta elikadura mota ezberdinak aztertu eta berauen inplikazioa zehaztu ahal izateko.

Faktore guzti hauen inguruko ikerketa gehiago eta aurkikuntza adierazgarriagoak egiten diren heinean, berauek PGa garatzeko arriskuan duen inplikazioa hobeto ulertuko da.